Международная группа учёных из Великобритании и Южной Африки сделала неожиданное открытие: один из самых распространённых антибиотиков — ципрофлоксацин — способен угнетать активность фермента, ответственного за повышение артериального давления. Это открытие было опубликовано в научном журнале ACS Bio & Med Chem Au (1) .
Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ, ACE) относится к цинксодержащим металлопептидазам и играет ключевую роль в регуляции артериального давления как часть ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Он катализирует превращение неактивного ангиотензина I в мощный вазоконстриктор — ангиотензин II, а также разрушает вазодилататоры, такие как брадикинин, способствуя повышению сосудистого тонуса. Помимо этого, АПФ расщепляет другие биологически активные пептиды, включая вещество P и Ac-SDKP, влияя на иммунный ответ, фиброз, работу почек и кроветворение. Соматическая форма фермента включает два функциональных домена (nACE и cACE), отличающихся по специфичности, что делает его важной мишенью для терапии гипертонии, сердечной и почечной недостаточности с помощью ингибиторов АПФ, хотя последние могут вызывать побочные эффекты из-за неселективного действия.
Новизна работы британских и южноафриканских ученых заключается в том, что ципрофлоксацин показал способность селективно взаимодействовать с C-доменом АПФ. В частности, было установлено, что он связывается не с активным центром, а с аллостерическим экзосайтом — участком фермента, удалённым от основной зоны действия, но всё же способным изменять его активность.
Исследователи подтвердили этот механизм с помощью данных рентгеноструктурного анализа, получив кристаллическую структуру комплекса cACE с ципрофлоксацином. Антибиотик занял положение в потенциальном аллостерическом участке, отличном от традиционного места связывания ингибиторов, при этом его эффективность в подавлении ферментативной активности (IC₅₀ — 202,7 мкМ, Kᵢ — 33,8 мкМ) оказалась достаточно высокой для дальнейших разработок.
Эти данные могут стать отправной точкой для создания нового класса аллостерических ингибиторов АПФ, обладающих большей селективностью и меньшим количеством побочных эффектов. Таким образом, открытие вторичного терапевтического потенциала ципрофлоксацина выходит за рамки его традиционного применения как антибиотика и открывает новые горизонты для его использования в сочетании с имеющимися в настоящее время ингибиторами АПФ.