Ученые создали новый способ преодоления гемато-энцефалического барьера (ГЭБ). Для этого они применили специальные соединения, которые взаимодействуют с γ-секретазой, отвечающей за транспортировку через ГЭБ. Благодаря этому ученым удалось доставить олигонуклеотиды в мозг модельных животных.
Гемато-энцефалический барьер — это специализированная структура, состоящая из эндотелиальных клеток, которая изолирует головной мозг от кровяного потока и защищает его от токсинов, патогенов и других потенциально вредных веществ. ГЭБ играет ключевую роль в поддержании гомеостаза в центральной нервной системе, обеспечивая необходимый уровень защиты для нейронов.
ГЭБ формируется за счет плотных соединений между эндотелиальными клетками, которые выстилают кровеносные сосуды в мозге. Эти соединения предотвращают проход многих веществ из крови в мозг. ГЭБ пропускает только определенные молекулы, такие как кислород, углекислый газ, глюкозу, аминокислоты и некоторые ионы. Большинство крупных и гидрофильных молекул, а также многие лекарственные препараты не могут свободно проходить через этот барьер.
ГЭБ препятствует попаданию в мозг потенциально вредных веществ, таких как токсины и инфекционные агенты, обеспечивая таким образом безопасность нейронов. Для необходимых веществ, таких как глюкоза или аминокислоты, существуют специальные транспортные механизмы, которые позволяют им проходить через барьер. Это важно для нормального функционирования нейронов.
ГЭБ представляет собой важное препятствие и для доставки лекарств в мозг, что является проблемой для лечения некоторых болезней. Для лечения некоторых неврологических заболеваний могут применяться олигонуклеотиды. Однако из-за своего размера олигонуклеотиды не могут преодолевать ГЭБ. Антисмысловые олигонуклеотиды (АСО) являются недавно разработанным классом лекарств и представляют собой небольшой участок ДНК или РНК, который может связываться с генетическим материалом внутри клетки, модулируя активность определенных генов. Такие олигонуклеотиды находят применение в терапии различных заболеваний, таких как муковисцидоз, спинальная мышечная атрофия (SMA) мышечная дистрофия Дюшенна и других генетических и онкологических заболеваний.
Недавние исследования показали, что некоторые вещества способны преодолевать ГЭБ через трансцитоз, связываясь с определенными белками на стенке кровеносных сосудов. В результате этого процесса образуются транспортные везикулы, которые доставляют вещества в мозговую ткань. Одним из предполагаемых белков в этом процессе является γ-секретаза —
многокомпонентный белковый комплекс, который играет ключевую роль в процессах, связанных с расщеплением определенных белков, включая предшественники амилоидов, таких как APP (предшественник амилоидного белка).
Группа ученых из Медицинской Школы Икан на горе Синай создали соединение, способное связываться с γ-секретазой (назвали его BCC-10 – blood-brainbarrier crossing conjugate 10) и измерили его уровень в головном мозге мышей после его внутривенного введения. (1) Было установлено, что данное вещество хорошо проходит через ГЭБ. Чтобы установить роль в этом процессе γ-секретазы, эксперимент был повторен с добавлением ингибитора γ-секретазы. В результате уровень BCC-10 в головного мозге был меньше на 76% в сравнении с прошлым тестом, что является подтверждение роли γ-секретазы в транспорте вещества через ГЭБ.
Далее исследователи связали ВСС-10 с антисмысловым олигонуклеотидом, специфически направленным против гена SOD1 (мутации в котором связаны с болезнью Альцгеймера), и ввели его в кровоток мыши с болезнью Альцгеймера. Значительное снижение уровня белка SOD1 в мозге мыши подтвердило эффективную доставку и действие олигонуклеотида.
Данные, полученные в результате этого исследования могут способствовать решению вопроса о преодолении гематоэнцефалического барьера и доставки лекарственных препаратов в мозговую ткань, что в свою очередь сможет помочь в лечении многих заболеваний.